Asunaprevir - pengobatan hepatitis C yang efektif

Share Tweet Pin it

Hepatitis C adalah penyakit virus berat yang akhirnya mengarah ke sirosis hati atau jaringan kelenjar ganas. Kecenderungan untuk kronisasi proses patologis adalah karena kekhasan patogen. Itu milik virus yang mengandung RNA dan mampu membentuk strain bermutasi selama reproduksi. Karena munculnya varian serologi baru infeksi, kekebalan manusia tidak dapat menghasilkan antibodi spesifik terhadap hepatitis C. Pada saat yang sama, tidak mungkin untuk mengembangkan vaksin yang efektif.

Menurut hasil penelitian yang dilakukan oleh organisasi internasional, sekitar setengah miliar orang di seluruh dunia terinfeksi hepatitis C setiap tahun. Beberapa orang yang terinfeksi bahkan tidak menyadari infeksi virus dan penyakitnya, karena hepatitis mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda klinis untuk waktu yang lama.

Harapan hidup pasien tergantung pada:

  • tipe genetik hepatitis C, yang didirikan selama studi laboratorium;
  • gaya hidup pasien (penyalahgunaan alkohol, profesi);
  • durasi penyakit;
  • terapi.

Untuk tingkat yang lebih besar, kualitas dan durasi hidup pasien tergantung pada taktik pengobatan dan respons tubuh terhadap terapi obat. Sampai saat ini, ada banyak obat dengan aktivitas antiviral, yang digunakan dalam hepatitis C.

Artikel ini menyajikan instruksi rinci Asunaprevir. Untuk informasi lebih lanjut tentang biayanya, dan di mana untuk membeli obat, Anda dapat di situs web pemasok resmi di Federasi Rusia. Portal ini menunjukkan harga Asunaprevir, serta ketentuan pengiriman dan pembayaran paket.

Aksi obat "Asunaprevir"

Konsentrasi yang stabil dari bahan aktif obat dicapai setelah seminggu asupan Asunaprevir setiap hari. Penyerapannya dipercepat jika Anda meminum obat dengan makanan berlemak, tetapi ini tidak signifikan secara klinis. Obat ini dikeluarkan melalui saluran pencernaan (84%) dan kurang dari 1% oleh ginjal.

Asunaprevir memiliki efek langsung pada virus HCV dan tidak mempengaruhi patogen lainnya. Ini adalah inhibitor dari kompleks enzim NS3 / 4A, yang bertanggung jawab untuk pembentukan protein matang yang diperlukan untuk reproduksi virus hepatitis.

Menurut hasil berbagai penelitian, aktivitas maksimum obat terhadap agen penyebab hepatitis C genotipe 1 didirikan.

Instruksi penggunaan Asunaprevir

Obat ini digunakan sebagai bagian dari terapi kompleks pada pasien dengan hepatitis C dengan stadium kompensasi kerusakan hati. Ini diresepkan dalam kombinasi dengan Daclatasvir dengan genotipe HVC 1b, yang sesuai dengan rejimen pengobatan pertama. Mereka mungkin dilengkapi dengan Ribavirin, serta Peginterferon alpha untuk memerangi genotipe 1a, kombinasi antiviral kedua.

Sekarang pertimbangkan lebih detail rekomendasi tentang penggunaan obat.

Dosis

Satu dosis obat adalah 100 mg. Harus diminum dua kali sehari (tanpa memperhatikan makanan). Rejimen pertama dapat diresepkan baik untuk pasien yang sebelumnya telah menjalani perawatan dengan obat antivirus, dan untuk pasien sebagai terapi awal. Lamanya pengobatan adalah 24 minggu.

Biasanya, dosis obat yang ditentukan (Asunaprevir, Daclatasvir) tidak berubah selama perawatan. Juga tidak dianjurkan untuk menghentikan asupan obat-obatan, karena hal ini dapat mengarah pada pengembangan resistansi obat ketika mereka diangkat kembali. Hanya dalam hal terjadinya komplikasi parah dari terapi, perlu untuk memaksa istirahat, membatalkan semua obat. Asunaprevir sebagai monoterapi tidak digunakan.

Sepanjang seluruh rangkaian pengobatan, pemantauan rutin viral load, yaitu tingkat RNA patogen dalam darah, diperlukan. Dengan tidak adanya respon yang cukup dari tubuh untuk minum obat pada awal terapi, kemungkinan pemulihan akan rendah. Dalam kelompok pasien ini ada risiko mengembangkan resistansi obat.

Perawatan dianggap tidak efektif, dan kursus terganggu ketika kecenderungan untuk peningkatan tingkat RNA HCV selama terapi terdeteksi dibandingkan dengan hasil penelitian sebelumnya.

Jika seorang pasien melewatkan Asunaprevir hingga 8 jam, ia harus segera mengambil dosis dan kemudian mengikuti rejimen pengobatan awal.

Koreksi dosis pada pasien dengan disfungsi ginjal, serta gagal hati ringan tidak diperlukan. Adapun pengobatan pasien dengan gangguan berat hati, mereka Asunaprevir tidak ditunjuk.

Fitur aplikasi

Instruksi melarang penggunaan Asunaprevir selama periode laktasi dan selama kehamilan karena kurangnya data yang dapat diandalkan tentang keamanan obat. Mengingat fakta penetrasi obat ke dalam ASI, selama seluruh kursus terapi, menyusui tidak dilakukan.

Adapun rejimen pengobatan kedua, mengambil Ribavirin dapat menyebabkan aborsi spontan, kelainan perkembangan dan kematian janin pada janin. Selama terapi, perlu menggunakan kontrasepsi untuk mencegah kehamilan. Konsepsi juga tidak dianjurkan untuk enam bulan setelah perawatan.

Ketika menggunakan kontrasepsi oral harus menyadari bahwa obat antiviral mengurangi konsentrasi mereka dalam darah, sehingga meningkatkan risiko kehamilan.

Penunjukan Asunaprevir di masa kecil merupakan kontraindikasi karena kurangnya informasi tentang keamanan penggunaan obat.

Rejimen pengobatan dipilih hanya oleh spesialis yang memiliki pengalaman luas dalam pengobatan hepatitis C. Pasien harus secara teratur menjalani pemeriksaan tindak lanjut yang diperlukan untuk menilai dinamika dan efektivitas terapi.

Dalam analisis biokimia darah dalam 13 minggu pertama terapi, enzim hati (ALT, AST) dapat meningkat, tingkat yang kembali normal itu sendiri dan tidak memerlukan penghapusan obat antiviral. Kontrol bilirubin dan transaminase harus diulang dua kali sebulan dalam tiga bulan pertama, kemudian setiap 4 minggu. Ketika kinerja hati memburuk, mungkin perlu mengubah taktik pengobatan. Dengan peningkatan sepuluh kali lipat dalam enzim dibandingkan dengan norma, agen antivirus dibatalkan.

Kontraindikasi

Ada sejumlah pembatasan pada penggunaan Asunaprevir. Kontraindikasi meliputi:

  • periode laktasi;
  • pengangkatan obat sebagai monoterapi;
  • intoleransi individu dari bahan aktif utama dan komponen lain dari obat;
  • gagal hati dekompensasi;
  • penggunaan obat secara bersamaan yang dapat mengubah konsentrasi Asunaprevir dalam aliran darah. Akibatnya, ketidakefektifan obat antiviral dapat diamati atau, sebaliknya, munculnya tanda-tanda aksi beracunnya. Ini termasuk propafenone, rifampicin, deksametason, carbamazepine, kontrasepsi oral, antasid, statin, fenobarbital, verapamil, eritromisin, dan banyak agen antijamur;
  • kehamilan;
  • periode minoritas.

Reaksi yang merugikan

Dalam perjalanan penelitian pada hewan, ditemukan bahwa mengonsumsi obat dalam dosis lebih tinggi dari yang direkomendasikan, tidak disertai dengan munculnya reaksi yang merugikan. Meskipun demikian, masih perlu untuk membiasakan diri dengan efek yang mungkin tidak diinginkan dari terapi antiviral:

  1. lebih dari 15% pasien menderita sakit kepala;
  2. kelelahan pada 12%;
  3. gangguan dispepsia dalam bentuk mual dan muntah dalam 9%;
  4. ruam kulit, gatal, demam, insomnia, hipertensi arteri, sakit tenggorokan, penurunan kadar hemoglobin, trombosit dan protein dalam waktu kurang dari 5%.

Efek samping dalam banyak kasus dinyatakan dalam tingkat keparahan sedang atau ringan. Hanya dalam 6% ada komplikasi serius dari terapi, yang menampakkan diri dalam bentuk peningkatan tingkat transaminase.

Adapun rejimen pengobatan No. 2, reaksi yang merugikan jauh lebih umum, karena tambahan asupan Ribavirin.

Perbedaan dari obat yang lebih mahal

Penggunaan Asunaprevir adalah terobosan dalam pengobatan hepatitis C. Obat ini memiliki biaya yang lebih rendah dibandingkan dengan obat antiviral asli, yang memungkinkan lebih banyak orang menjalani terapi. Anda dapat membelinya di situs web pemasok resmi tanpa mengkhawatirkan kualitas obat. Ini membuktikan efisiensi yang tinggi selama beberapa tahun, dan perawatannya sangat jarang disertai dengan reaksi yang merugikan.

Asunaprevir adalah obat generasi baru dengan efek langsung pada HCV. Dengan menghambat aktivitas enzim obat mencegah reproduksi patogen, yang mengarah ke pemulihan pasien.

Tidak seperti obat antiviral lainnya, Asunaprevir memiliki efek yang merusak secara eksklusif pada patogen hepatitis C. Menurut hasil berbagai penelitian in vitro, aktivitas maksimum obat terhadap HCV genotipe 1 telah ditetapkan.

Efektivitas terapi kompleks hepatitis C mencapai 97%.

Informasi Produsen

Asunaprevir diproduksi di India di bawah lisensi dari Gilead Sciences Inc. Obat itu termasuk obat antiviral dari aksi langsung dan menghambat reproduksi virus hepatitis C. India memasok obat itu ke Rusia melalui distributor resmi.

Perusahaan berlisensi untuk memproduksi obat generik dalam beberapa tahun terakhir secara signifikan meningkatkan jumlah obat yang digunakan dalam perang melawan HCV. Mereka berbeda dalam ketersediaan dan kualitas tinggi. Sofosbuvir (Sofosbuvir), Daclatasvir (Daclatasvir), dan Ledipasvir berhasil digunakan dalam pengobatan hepatitis C. Dengan bantuan rejimen pengobatan yang dirancang khusus, adalah mungkin untuk mengatasi HCV dan mencapai pemulihan. Baca persyaratan pesanan, pengiriman, dan pembayaran obat-obatan di situs.

Di mana untuk membeli?

Pemasok resmi di Federasi Rusia adalah perusahaan Sovihep. Situs web menunjukkan harga sebenarnya dari obat itu. Tidak semua apotek online dapat menjamin kualitas produk, jadi sebaiknya Anda hanya menggunakan distributor yang terbukti.

Untuk membeli Asunaprevir, cukup isi aplikasi atau hubungi nomor telepon yang terdaftar di situs. Konsultan akan menghubungi klien dalam waktu dekat untuk memperjelas alamat pengiriman dan ketentuan pembayaran. Pembelian obat dapat dilakukan dengan cara mencicil. Semua data pelanggan tetap rahasia.

Harga Asunaprevir dan obat antiviral lainnya di Moskow secara signifikan lebih rendah daripada produk asli merek. Ini memungkinkan lebih banyak orang menjalani perawatan dan mengatasi HCV.

Hingga saat ini, lebih dari enam ribu orang di Rusia telah berhasil menyelesaikan kursus pengobatan yang komprehensif.

Penggunaan Asunaprevir adalah peluang nyata untuk menyingkirkan virus hepatitis C dan melupakan penyakit ini selamanya.

Apakah mungkin untuk menyembuhkan hepatitis C tanpa efek samping?

Saat ini, obat modern dari generasi baru Sofosbuvir dan Daclatasvir kemungkinan untuk menyembuhkan hepatitis C sebesar 97-100%. Anda bisa mendapatkan obat-obatan terbaru di Rusia dari perwakilan resmi raksasa farmasi India Zydus Heptiza. Obat yang dipesan akan dikirim melalui kurir dalam waktu 4 hari, pembayaran setelah diterima. Dapatkan konsultasi gratis tentang penggunaan obat-obatan modern, serta pelajari cara mengakuisisi, Anda dapat menemukannya di situs resmi pemasok Zydus di Rusia.

Asunaprevir

Konten

Nama rusia

Nama latin dari substansi adalah Asunaprevir

Nama kimia

Formula kotor

Kelompok farmakologi zat Asunaprevir

Klasifikasi Nosologis (ICD-10)

Kode CAS

Karakteristik zat Asunaprevir

Antiviral agent - protease inhibitor NS3 / 4A dari virus hepatitis C

Farmakologi

Asunaprevir adalah agen tindakan langsung yang sangat spesifik terhadap virus hepatitis C dan tidak memiliki aktivitas yang jelas terhadap RNA lain dan virus yang mengandung DNA, termasuk HIV. Asunaprevir adalah penghambat kompleks protease serin protein HCV NS3 / 4A. Kompleks enzim protein NS3 / 4A bertanggung jawab untuk memproses polyprotein dari virus hepatitis C untuk menghasilkan protein virus matang yang diperlukan untuk replikasi virus.

Berdasarkan data in vitro, ditunjukkan bahwa asunaprevir paling aktif terhadap isoform kompleks protease NS3 / 4A yang mewakili genotipe 1 dari virus hepatitis C (IC).50 untuk 1a itu adalah 0,7-1,8 nmol; untuk lb - 0,3 nmol), dan menunjukkan aktivitas yang berkurang terhadap karakteristik isoform dari genotipe 2 (2a: IC50 15 nmol; 2b: IC50 78 nmol) dan genotipe 3 (3a: IC50 320 nmol). Aktivitas terhadap genotipe 4a, 5a, dan 6a isoform adalah 1,6, 1,7, dan 0,9 nmol, masing-masing. Dalam percobaan pada replikasi virus hepatitis C dalam sel asunaprevir, replikasi genotipe virus hepatitis C 1a, 1b dan 2a ditekan pada konsentrasi efektif (reduksi 50%, EC50) 4; 1,2 dan 230 nmol, masing-masing. Terhadap replikasi hibrida yang mengkodekan domain protease NS3, yang sesuai dengan genotipe 4a dari virus hepatitis C, EC50 berkisar antara 1,8 hingga 7,6 nmol.

Asunaprevir menunjukkan interaksi aditif dan / atau sinergis dengan interferon alfa, daclatasvir, inhibitor yang berinteraksi dengan pusat aktif virus hepatitis C NS5B, atau inhibitor alosterik yang berinteraksi dengan bagian I atau II dari virus hepatitis C NS5B, dan ribavirin dalam penelitian menggunakan dua atau tiga kombinasi komponen dalam model sel replikasi virus hepatitis C. Antagonisme dalam manifestasi aktivitas antivirus tidak diamati.

Perlawanan Resistensi terhadap asunaprevir dalam kultur sel dievaluasi dengan memasukkan substitusi yang dihasilkan dalam protease NS3 ke dalam basis replikon yang sesuai. Dalam replikasi replikasi genotipe virus hepatitis C yang tahan asunaprevir 1a, substitusi utama diidentifikasi pada asam amino R155K, D168G dan I170T. Replika rekombinan yang mengandung data pengganti menegaskan peran mereka dalam resistansi asunaprevir (mengurangi kepekaan terhadap asunaprevir sebanyak 5-21 kali). Pada replikon tahan asunaprevir dari virus hepatitis C dari genotipe lb, substitusi mayor terdeteksi dalam asam amino D168A / G / H / V / Y. Replika rekombinan yang mengandung data pengganti menegaskan peran mereka dalam resistansi terhadap asunaprevir (mengurangi kepekaan terhadap asunaprevir sebanyak 16–280 kali). Replikasi virus hepatitis C dengan substitusi untuk resistansi terhadap asunaprevir tetap sensitif terhadap interferon alfa dan ribavirin, serta agen antivirus langsung lainnya dengan berbagai mekanisme tindakan, seperti inhibitor NS5A dari kompleks replikasi dan polimerase NSSB dari virus hepatitis C. Hal ini menunjukkan bahwa substitusi asam amino di NS3 pada posisi V36 dan T54, ditemukan pada pasien yang menerima pengobatan dengan telaprevir dan boceprevir dan yang tidak mencapai tanggapan virologi bertahan, tidak berpengaruh pada aktivitas asunaprevir dan pada keberhasilan terapi. Sebaliknya, substitusi asam amino R155K, V36M + R155K dan A156T / V, yang juga ditemukan pada pasien yang diobati dengan telaprevir dan boceprevir dan yang tidak mencapai tanggapan virologi bertahan, menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap asunaprevir (penurunan sensitivitas sebanyak 6–55 kali) dan inhibitor lainnya. protease NS3.

Studi telah dilakukan tentang hubungan antara substitusi asam amino NS3 yang terjadi secara alamiah pada awal (polimorfisme) dan hasil pengobatan. Efektivitas terapi dengan kombinasi daclatasvir + asunaprevir berkurang pada pasien dengan genotipe hepatitis C kronis 1b dengan penggantian NS3-D168E pada awal. Frekuensi substitusi ini adalah 0,7% (6 dari 905 pasien) dan pada awalnya hadir pada 2% (3 dari 138) pasien yang memiliki terapi yang tidak efektif.

Terapi kombinasi daclatasvir, peginterferon alfa dan ribavirin: 4 dari 379 pasien dengan genotipe NS3 yang tersedia memiliki substitusi dalam posisi R155 (R155K / T) dan / atau D168 (D168E / N), terkait dengan resistansi terhadap asunaprevir. Pada 3 dari 4 pasien, terapi tidak efektif (semua 3 terinfeksi dengan genotipe virus hepatitis C 1a).

Perlawanan muncul selama pengobatan pada pasien yang belum mencapai tanggapan virologi bertahan. Sebagian besar pasien dengan genotipe hepatitis C kronis yang diobati dengan kombinasi daclatasvir dan asunaprevir, mengalami kegagalan pengobatan dan memiliki substitusi terkait dengan resistansi terhadap asunaprevir dan daclatasvir; Penggantian NS5A-L31, NS5A-Y93H dan NS3-D168 sering (79%) diamati bersama.

Penggantian NS5A-Q30 dan NS3-R155 diamati paling sering bersamaan dengan ketidakefektifan terapi kombinasi dengan daclatasvir, peginterferon alpha dan ribavirin (61%) pada pasien dengan hepatitis C kronis dengan genotipe 1a, sementara NS5A-L311 / M-Y93H dan NS3-D168V diamati pada satu pasien dengan virus hepatitis C dengan genotipe 1b dengan terapi yang tidak efektif.

Sifat farmakokinetik asunaprevir dievaluasi pada sukarelawan sehat dewasa dan pasien dengan hepatitis C kronis. Setelah pemberian asunaprevir oral berulang dengan dosis 100 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan daclatasvir, nilai rata-rata (koefisien variabilitas,%)maks asunaprevir adalah 572 (75%) ng / ml, AUC 0–12 - 1887 (77%) ng · h / ml dan Cmnt - 47,6 (105%) ng / ml.

Penyerapan dan bioavailabilitas. Penyerapannya cepat. Cmaks Asunaprevir diamati 1–4 jam setelah konsumsi. AUC, Cmaks, Cmnt tergantung dosis, konsentrasi asunaprevir yang stabil dalam plasma darah diamati 7 hari setelah menggunakan asunaprevir secara oral 2 kali sehari. Studi in vitro dengan sel Caco-2 manusia telah menunjukkan bahwa asunaprevir adalah substrat untuk P-gp. Bioavailabilitas absolut dari asunaprevir adalah 9,3%.

Dalam penelitian pada sukarelawan yang sehat, ditemukan bahwa dosis tunggal asunaprevir dengan dosis 100 mg bersama dengan makanan berlemak tinggi (sekitar 1000 kkal dengan kandungan lemak sekitar 50%) meningkatkan tingkat penyerapan dalam kaitannya dengan keadaan puasa, tetapi tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis. pada bioavailabilitas asunaprevir secara keseluruhan, meningkatkan Cmaks dan AUC masing-masing sebesar 34 dan 20%. Tmaks Asunaprevir, ketika diminum dengan makanan, diamati setelah 1,5 jam, sedangkan ketika diminum dengan perut kosong, itu sekitar 2,5 jam.

Distribusi Penelitian in vitro yang dilakukan pada sel HEK-293 telah menunjukkan bahwa asunaprevir adalah substrat pembawa sistem pengambilan hepatic OATR 1B1 dan 2B1. Pada orang yang menerima di dalam 100 mg asunaprevir dalam kapsul gelatin lunak diikuti oleh pemberian iv 100 µg asunaprevir yang diberi label dengan karbon radioaktif C14 (14 C-asunaprevir), VSS adalah 194 liter. Komunikasi dengan protein plasma tidak tergantung pada dosis (kisaran yang diteliti dari 200 hingga 600 mg bila diminum 2 kali sehari) dan lebih dari 99%.

Metabolisme. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa asunaprevir mengalami metabolisme oksidatif, terutama melalui isoenzim CYP3A.

Inferensi. Terlepas dari fakta bahwa asunaprevir tidak berubah adalah zat utama dalam plasma darah setelah pemberian berulang, metabolisme adalah rute utama eliminasi asunaprevir. Setelah pemberian oral dosis tunggal 14 C-asunaprevir oleh sukarelawan sehat, 84% dari total radioaktivitas dihilangkan melalui usus (terutama sebagai metabolit, tidak berubah asunaprevir 7,5% dari dosis) dan kurang dari 1% diekskresikan oleh ginjal (terutama sebagai metabolit). Asunaprevir dan metabolitnya ditentukan dalam empedu manusia.

Setelah pemberian asunaprevir berulang oleh sukarelawan sehat T1/2 berkisar antara 17 hingga 23 jam. Pada pasien yang memakai asunaprevir dalam kapsul lunak 100 mg diikuti dengan injeksi IV 100 μg 14 C-asunaprevir, total izin adalah 49,5 l / jam.

Pasien dengan gangguan fungsi ginjal. Sifat farmakokinetik asunaprevir dipelajari pada pasien tanpa infeksi virus hepatitis C, menderita penyakit ginjal stadium akhir dan pada dialisis, setelah menggunakan asunaprevir dengan dosis 100 mg 2 kali sehari selama 7 hari. Nilai rata-rata AUC dari asunaprevir adalah 10% lebih rendah dan Cmaks - 29% lebih tinggi pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir dibandingkan dengan individu dengan fungsi ginjal normal.

Analisis farmakokinetik berbasis populasi pasien dengan hepatitis C kronis dengan gagal ginjal ringan atau sedang tidak menunjukkan efek signifikan secara klinis dari bersihan kreatinin pada parameter farmakokinetik asunaprevir.

Pasien dengan gangguan fungsi hati. Sifat farmakokinetik asunaprevir dipelajari pada pasien tanpa infeksi virus hepatitis C dengan derajat ringan gangguan fungsi hati (skala Child-Pugh) dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan fungsi hati. Nilai Cmaks, AUC dan Cmnt Asunaprevir secara signifikan meningkat pada pasien dengan gagal hati sedang (masing-masing 5, 9.8, dan 32.9 kali) dan gangguan fungsi hati berat (22.9, 32.1, dan 76.5 kali, masing-masing) dibandingkan dengan nilai-nilai indikator ini pada sukarelawan yang sehat.

Pasien lansia. Pasien lansia menunjukkan perubahan izin dengan pemberian asunaprevir secara oral, namun tidak ada efek klinis dari perubahan ini pada efektivitas asunaprevir ditemukan.

Paul Sebuah analisis farmakokinetik populasi dari hasil studi klinis mengungkapkan pengaruh jenis kelamin pada distribusi asunaprevir yang nyata, tetapi sejauh mana efek ini tidak signifikan secara klinis.

Penggunaan zat Asunaprevir

Pengobatan hepatitis C kronis pada pasien dengan penyakit hati kompensasi (termasuk sirosis) dalam kombinasi asunaprevir berikut:

- dengan daclatasvir - untuk pasien dengan genotipe virus hepatitis C 1b;

- dengan daclatasvir, peginterferon alfa dan ribavirin - untuk pasien dengan genotipe virus hepatitis C 1.

Kontraindikasi

Asunaprevir tidak boleh digunakan sebagai monoterapi.

Hipersensitivitas, gangguan hati sedang sampai berat (Child-Pugh grade B dan C, 7 atau lebih poin) dan penyakit hati dekompensata.

pengobatan simultan dengan obat-obatan, yang clearance sangat tergantung pada isoenzim CYP2D6 dan yang konsentrasi plasma meningkat terkait dengan peristiwa serius dan / atau mengancam jiwa (indeks terapi sempit): flekainid, propafenone, thioridazine.

pengobatan simultan dengan obat yang substansial atau cukup menginduksi isoenzim CYP3A dan dengan demikian dapat menyebabkan konsentrasi berkurang dan hilangnya efisiensi asunaprevira: phenytoin, carbamazepine, fenobarbital, rifampin, rifabutin, rifapentin, bosentan, deksametason, obat St John Wort (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirine, nevirapine.

Asupan simultan dengan obat-obatan yang secara signifikan atau cukup menekan isoenzim CYP3A dan dengan demikian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi dan toksisitas asunaprevir: ketoconazole, itraconazole, vorikonazol, flukonazol, mikonazol, klaritromisin, eritromisin, maritim, Ioprophaeol, volconicol, mikonazol, klaritromisin, eritromisin; Nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir.

pengobatan simultan dengan obat yang sebagian besar menekan polipeptida transportasi (OATR) 1B1 atau 2B1 anion organik dan dengan demikian dapat menyebabkan penurunan konsentrasi dalam hati dan hilangnya efisiensi asunaprevira: rifampisin, tacrolimus, sirolimus, gemfibrozil.

Adanya kontraindikasi penggunaan rejimen kombinasi obat (daclatasvir dan / atau peginterferon alfa + ribavirin) (lihat petunjuk penggunaan masing-masing obat).

Masa kehamilan dan laktasi, usia hingga 18 tahun (kemanjuran dan keamanan belum diteliti).

Pembatasan penggunaan

Sejak asunaprevir digunakan dalam kombinasi dengan obat lain, terapi kombinasi harus digunakan dengan hati-hati pada kondisi yang dijelaskan dalam petunjuk penggunaan dari masing-masing obat, bagian dari rangkaian (daklatasvir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin).

Penggunaan gabungan asunaprevir dengan obat lain dapat menyebabkan perubahan konsentrasi asunaprevir dan zat aktif lainnya (lihat. "Interaksi").

Gunakan selama kehamilan dan menyusui

Kombinasi daclatasvir + asunaprevir

Tidak ada studi yang cukup dan terkontrol dengan baik yang melibatkan wanita hamil. Dalam penelitian hewan menggunakan dosis lebih tinggi daripada terapi (472 kali pada tikus, 1,2 kali pada kelinci), tidak ada toksisitas reproduksi obat yang terdeteksi. Penggunaan kombinasi daclatasvir + asunaprevir selama kehamilan merupakan kontraindikasi. Selama periode perawatan dengan kombinasi ini dianjurkan untuk menggunakan metode kontrasepsi yang adekuat.

Tidak diketahui apakah asunaprevir masuk ke ASI. Asunaprevir ditembus ke dalam ASI dalam penelitian pada hewan, jadi jika Anda perlu menggunakan asunapevira selama menyusui, menyusui harus dihentikan.

Kombinasi daclatasvir + asunaprevir + peginterferon alfa + ribavirin

Penggunaan ribavirin dapat menyebabkan malformasi janin, kematian janin dan aborsi, jadi hati-hati harus dilakukan ketika menerapkan rejimen terapi yang mencakup ribavirin. Hal ini diperlukan untuk mencegah terjadinya kehamilan baik pada pasien itu sendiri maupun pada wanita yang pasangan seksualnya menerima terapi yang diindikasikan. Terapi dengan ribavirin tidak harus dimulai sampai selama pasien, kesuburan, dan pasangan pria seksual tidak akan menggunakan setidaknya dua metode kontrasepsi yang efektif, yang diperlukan baik di seluruh terapi dan selama minimal 6 bulan setelah nya selesai. Selama periode ini, penting untuk melakukan tes kehamilan standar. Bila menggunakan kontrasepsi oral sebagai sarana untuk mencegah kehamilan dianjurkan untuk menggunakan COC dosis tinggi (mengandung setidaknya 30 mcg etinil estradiol dalam kombinasi dengan norethindrone asetat / norethindrone).

Studi tentang interferon dalam percobaan pada hewan dikaitkan dengan efek abortif, kemungkinan yang pada manusia tidak dapat dikesampingkan. Oleh karena itu, ketika menerapkan terapi, baik pasien dan pasangannya harus menggunakan kontrasepsi yang memadai.

Efek samping Asunaprevir

Asunaprevir hanya digunakan sebagai bagian dari rejimen terapi kombinasi. Anda harus terbiasa dengan efek samping obat yang termasuk dalam rejimen pengobatan sebelum memulai terapi. Reaksi obat yang merugikan (HLP) yang terkait dengan penggunaan daclatasvir, peginterferon alfa dan ribavirin dijelaskan dalam instruksi untuk penggunaan medis dari obat-obatan ini.

Keamanan asunaprevira dievaluasi dalam 5 studi klinis pada pasien dengan hepatitis C kronis yang menerima 100 mg asunaprevira 2 kali sehari dalam kombinasi dengan daklatasvirom dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin. Data tentang keamanan penggunaan disajikan di bawah ini untuk rejimen pengobatan.

Keamanan daclatasvir dalam kombinasi dengan asunaprevir dievaluasi dalam 4 penelitian dengan durasi terapi rata-rata 24 minggu. NLP yang paling umum (frekuensi 10% dan lebih tinggi) yang diamati dalam studi klinis menggunakan rejimen terapi daclatasvir + asunaprevir adalah sakit kepala (15%) dan kelelahan (12%). Kebanyakan NLR ringan dan sedang dalam tingkat keparahan. Efek samping serius dilaporkan pada 6% pasien, dan 3% pasien menghentikan pengobatan karena timbulnya NLR. Pada saat yang sama, efek samping yang paling umum yang menyebabkan penghentian pengobatan adalah peningkatan aktivitas ALT dan ACT. Dalam uji klinis pengobatan dengan daclatasvir + asunaprevir selama 12 minggu pertama pengobatan, frekuensi NLR dilaporkan serupa pada pasien yang menerima plasebo dan pasien yang menerima terapi yang diindikasikan.

Reaksi merugikan yang terjadi pada ≥5% pasien dengan hepatitis C kronis saat menggunakan kombinasi daclatasvir +ununaprevir, dan yang hubungannya dengan penggunaan asunaprevir setidaknya mungkin, disajikan di bawah ini (data gabungan dari beberapa penelitian). Frekuensi kemunculan NLP diberikan sesuai dengan skala: sangat sering (≥1 / 10); sering (≥1 / 100 dan 5.1 × VGN) - 4%; peningkatan aktivitas ACT (> 5.1 × VGN) - 3%; meningkatkan konsentrasi total bilirubin (> 2,6 VGN) - 1%.

Asunaprevir dalam kombinasi dengan daclatasvir, peginterferon alfa, ribavirin (n = 398): peningkatan aktivitas ALT (> 5.1 × VGN) - 3%; peningkatan aktivitas ACT (> 5.1 × VGN) - 3%; meningkatkan konsentrasi total bilirubin (> 2,6 VGN) - 1%.

Interaksi

Karena kenyataan bahwa asunaprevir digunakan sebagai bagian dari kombinasi rejimen pengobatan, Anda harus terbiasa dengan kemungkinan interaksi dengan masing-masing obat.

Penghapusan asunaprevira terlibat isoenzim CYP3A. Oleh karena itu, moderat dan kuat induser CYP3A isoenzim dapat menurunkan dan moderat untuk inhibitor kuat dari isoenzim CYP3A - asunaprevira meningkatkan konsentrasi dalam plasma. Asunaprevir juga merupakan transportasi substrat P-gp, tetapi penggunaan bersama obat yang hanya mempengaruhi sifat-sifat P-gp (tanpa efek simultan pada isoenzim CYP3A), tidak cukup untuk mendapatkan efek klinis yang signifikan pada asunaprevira konsentrasi plasma. OATR1B1 dan 2B1 terlibat dalam distribusi asunaprevira dalam hati, inhibitor begitu ampuh OATR dimediasi transportasi dapat meningkatkan konsentrasi asunaprevira dalam plasma dan mengurangi efek terapeutik.

Asunaprevir adalah inhibitor moderat CYP2D6 isoenzim, inhibitor lemah OATP1B1 / 1B3 / 2B1-mediated transport dan P-gp dan inducer lemah CYP3A isoenzim. Perawatan harus dilakukan ketika menerapkan asunaprevir dengan substrat isoenzim atau mekanisme transportasi ini dengan pemantauan klinis yang cermat terhadap efek terapi yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Asunaprevir in vitro tidak menghambat CYP1A2, CYP2C9, atau CYP2C19 isoenzim.

Obat-obatan, penggunaan yang berhubungan dengan asunaprevir kontraindikasi, tercantum di bawah ini (lihat "Kontraindikasi"). Obat-obatan dikelompokkan berdasarkan mekanisme dan hasil interaksi.

Penghambatan isoenzim CYP2D6 oleh asunaprevir (peningkatan kandungan obat dalam plasma darah dapat menyebabkan aritmia jantung): obat antiaritmia - flekine, propafenone; antipsikotik - Thioridazine.

Kuat atau ringan isoenzim CYP3A induksi dengan obat co-diterapkan (dapat menyebabkan kurangnya tanggapan virologi ke asunaprevir): obat antiepilepsi - fenitoin, carbamazepine, fenobarbital; obat antibakteri - rifampisin, rifabutin, rifapentin; antagonis reseptor endotel - bosentan; kortikosteroid sistemik - deksametason; obat herbal - obat St John Wort (Hypericum perforatum); non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor HIV - efavirenz, etravirine, nevirapine.

Sebuah penghambatan yang signifikan atau sedang CYP3A isoenzim bagian dari co-obat, dalam beberapa kasus (misalnya, ketoconazole, itraconazole, klaritromisin, eritromisin, diltiazem, lopinavir / ritonavir, verapamil) dikombinasikan dengan penghambatan P-gp (meningkatkan asunaprevira konsentrasi dapat meningkatkan kemungkinan dan keparahan sisi reaksi oleh sistem hepatobiliary): obat antijamur - ketoconazole, itraconazole, vorikonazol, flukonazol, miconazole; obat antibakteri - klaritromisin, eritromisin; BKK - diltiazem, verapamil; PI - atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamprenavir.

Penghambatan signifikan OATP1B1 atau 2B1 (dapat menyebabkan tidak adanya tanggapan virologi terhadap asunaprevir): obat antibakteri - rifampisin; imunosupresan - siklosporin, sirolimus; obat hipolipidemik gemfibrozil.

Berikut ini adalah informasi tentang interaksi obat asunaprevir dengan obat-obatan lain dan rekomendasi klinis tentang interaksi obat yang mapan dan berpotensi signifikan.

Daclatasvir 30 mg 1 kali per hari: tidak ada interaksi yang bermakna secara klinis - penyesuaian dosis asunaprevir tidak diperlukan.

Peginterferon alfa 180 mcg 1 kali per minggu dan ribavirin 500 atau 600 mg 2 kali sehari: tidak ada interaksi yang bermakna secara klinis - penyesuaian dosis asunaprevir, peginterferon alfa atau ribavirin tidak diperlukan.

Omeprazol 40 mg sekali: tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis - penyesuaian dosis omeprazole atau substrat lain dari isoenzim CYP2C19 tidak diperlukan; penggunaan kombinasi ini tidak mempengaruhi kinetika asunaprevir.

Escitalopram 10 mg 1 kali per hari: tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis - penyesuaian dosis asunaprevir dan escitalopram tidak diperlukan.

Sertralin 50 mg 1 kali per hari: tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis - penyesuaian dosis asunaprevir dan sertraline tidak diperlukan.

Losartan 25 mg sekali: tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis - penyesuaian dosis losartan atau substrat lain dari isoenzim CYP2C9 tidak diperlukan. Dengan penggunaan bersama dari bloker reseptor angiotensin II dan asunaprevir, tidak ada perubahan klinis yang signifikan dalam kinetika asunaprevir yang diharapkan.

Dextromethorphan 30 mg sekali: peningkatan yang signifikan secara klinis dalam konsentrasi dekstrometorfan (penekanan isoenzim CYP2D6 dari sisi asunaprevir) - pemantauan yang cermat diperlukan ketika menggunakan dekstrometorfan atau substrat lain dari CYP2D6 isoenaprime. Disarankan untuk mempertimbangkan pengurangan dosis substrat rentan dari isoenzim CYP2D6.

Digoxin 0,5 mg sekali: peningkatan yang signifikan secara klinis pada konsentrasi digoxin (penekanan P-gp oleh asunaprevir) - digoxin dan substrat P-gp lainnya dengan kisaran terapeutik yang sempit harus digunakan dengan hati-hati bersamaan dengan asunaprevir. Penting untuk meresepkan dosis digoxin terendah dan memantau konsentrasi digoxin dalam plasma darah. Untuk mencapai efek terapeutik yang diinginkan, titrasi dosis harus digunakan.

Etinil estradiol 30 mcg 1 kali per hari / norethindrone acetate 1,5 mg 1 kali per hari (kontrasepsi dosis tinggi) + asunaprevir 100 mg 2 kali sehari dan daclatasvir 60 mg 1 kali per hari: tidak ada interaksi klinis yang signifikan dengan penggunaan kombinasi dosis tinggi COCs, dengan penggunaan COC dosis rendah (20 µg ethinyl estradiol 1 kali per hari / 1 mg noreindrone 1 kali per hari), peningkatan yang signifikan secara klinis pada konsentrasi etinil estradiol dan norethindrone diamati - untuk pasien yang memakai COCs, penggunaan dosis tinggi dianjurkan. COC mengandung setidaknya 30 µg etinil estradiol dalam kombinasi dengan norethindrone asetat / norethindrone ketika digunakan bersama dengan asunaprevir. Administrasi simultan tidak memiliki efek yang signifikan secara klinis pada farmakokinetik asunaprevir.

Rosuvastatin 10 mg dosis: konsentrasi peningkatan rosuvastatin klinis yang signifikan (penghambatan OATP1B1 / 1B3 dari asunaprevira) - pengobatan dengan rosuvastatin, dan substrat lainnya OATP1B1 / 1B3 dapat mulai dengan dosis yang dianjurkan bila dikombinasikan dengan asunaprevirom dengan pemantauan hati-hati efek samping dan efek terapi dari rosuvastatin.

Metadon, penggunaan suportif stabil 40-120 mg: tidak ada interaksi yang bermakna secara klinis - penyesuaian dosis metadon tidak diperlukan bila digunakan bersama dengan asunaprevir.

Midazolam 5 mg sekali: penurunan konsentrasi midazolam yang signifikan secara klinis (induksi CYP3A isoenzim dari sisi asunaprevir) - kombinasi dengan asunaprevir harus digunakan dengan hati-hati karena penurunan midazolam dalam plasma darah dan mengurangi efek terapeutiknya. Demikian pula untuk benzodiazepin lainnya, eliminasi yang tergantung pada isoenzim CYP3A.

Kafein 200 mg sekali: tidak ada interaksi yang signifikan secara klinis - koreksi dosis kafein atau obat lain yang dimetabolisme oleh isoenzim CYP1A2 tidak diperlukan.

Overdosis

Gejala overdosis tidak dijelaskan.

Dalam studi klinis fase I dalam penerapan asunaprevir pada sukarelawan sehat pada dosis hingga 300 mg 2 kali sehari untuk selang waktu hingga 10 hari, tidak ada efek samping yang tidak diharapkan yang diamati. Dalam studi klinis, dosis asunaprevir yang lebih tinggi dari yang direkomendasikan dikaitkan dengan peningkatan aktivitas enzim hati. Tidak ada obat penawar untuk asunaprevir. Perawatan dengan overdosis asunaprevir harus mencakup tindakan dukungan umum, termasuk memantau tanda-tanda vital dan memantau kondisi klinis pasien. Karena pengikatan asunaprevir yang tinggi terhadap protein plasma, dialisis pada overdosis tidak dianjurkan.

Rute administrasi

Bahan-bahan pencegahan Asunaprevir

Terapi asunaprevir harus dilakukan hanya pada pasien yang menggunakan asunaprevir dievaluasi sebagai suatu kebutuhan, di bawah pengawasan dokter yang berpengalaman dalam mengobati penyakit virus pada hati.

Dalam studi klinis, frekuensi peningkatan aktivitas ALT dan ACT minimal 5 kali dibandingkan dengan VGN berkisar antara 3 hingga 4%, frekuensi peningkatan konsentrasi bilirubin setidaknya 2,6 kali adalah 1%. Ketika menggunakan kombinasi asunaprevir + daclatasvir, peningkatan aktivitas ALT / ACT cenderung berkembang selama 13 minggu pertama pengobatan (berkisar dari 4 hingga 24 minggu), maka dalam banyak kasus aktivitas enzim hati kembali normal, meskipun penggunaan obat terus berlanjut. Peningkatan aktivitas enzim hati ini reversibel pada pasien yang menghentikan pengobatan lebih awal. Dari 19 pasien yang menghentikan terapi karena peningkatan aktivitas transaminase, 16 pasien mencapai tanggapan virologi bertahan.

Penting untuk memantau aktivitas enzim hati selama terapi dengan asunaprevir. Evaluasi fungsi hati harus dilakukan setidaknya sekali setiap 2 minggu dalam 12 minggu pertama pengobatan dan setiap 4 minggu sesudahnya. Jika ada kerusakan fungsi hati, penilaian fungsi hati harus dilakukan lebih sering dengan pengadopsian tindakan yang tepat sampai perawatan dihentikan. Dengan peningkatan aktivitas enzim hati sebanyak 10 kali atau lebih dibandingkan dengan VGN, perawatan harus segera dihentikan dan tidak dilanjutkan.

Pada pasien dengan hepatitis C kronis dan sirosis hati kompensasi (kelas A), tidak ada perbedaan dalam keamanan dan kemanjuran dibandingkan dengan pasien tanpa sirosis.

Keamanan dan kemanjuran terapi kombinasi dengan asunaprevir pada pasien dengan penyakit hati dekompensasi, dengan transplantasi hati, dan organ transplantasi lainnya belum ditetapkan. Penggunaan obat untuk pengobatan pasien dengan hepatitis C kronis dengan koinfeksi dengan virus hepatitis B atau HIV belum diteliti.

Pengaruh pada kemampuan untuk mengarahkan kendaraan, mekanisme. Studi tentang kemungkinan dampak penggunaan asunaprevir pada kemampuan untuk menggerakkan kendaraan dan bekerja dengan mekanisme tidak dilakukan. Jika seorang pasien memiliki efek buruk yang dapat mempengaruhi kemampuan untuk berkonsentrasi, dia harus menahan diri dari mengemudi dan bekerja dengan mekanisme.

Sunvepra® - petunjuk resmi untuk digunakan

Nomor registrasi:

Nama dagang obat:

Nama non-eksklusif internasional:

Bentuk Dosis:

Komposisi:

Setiap kapsul mengandung:
bahan aktif: Asunaprevir 100.0 mg.
eksipien: trigliserida rantai sedang 150,0 mg, glyceromonocaprylocaproate (tipe I) 150,0 mg, polisorbat 80 99,5 mg. Bugylhydroxytoluene 0,5 mg; shell: gelatin 168,0 mg, sorbitol dan sorbitan 60,4 mg larutan, gliserin 50,4 mg, titanium dioksida 2,0 mg, Opacode ® Monogramming Ink, hitam * q.s.
* - Komposisi tinta: etanol / etil asetat (alkohol SDA 35A) **, propilena glikol, oksida besi hitam, polivinil asetat ftalat, air murni, alkohol isopropil, polietilen glikol, amonium hidroksida.
** - etanol, didenaturasi dengan etil asetat.

Keterangan:

Kapsul gelatin lunak berbentuk oval, buram, dari putih ke kuning muda, ditandai “BMS” berwarna hitam pada baris pertama dan ditandai “711” berwarna hitam pada baris kedua (di bawah “BMS”); isi kapsul - larutan transparan berwarna kuning muda.

Kelompok farmakoterapi:

Kode ATH:

Sifat farmakologis

Farmakodinamik
Asunaprevir adalah agen tindakan langsung yang sangat spesifik terhadap virus hepatitis C (HCV) dan tidak memiliki aktivitas yang jelas terhadap RNA dan DNA lain yang mengandung virus, termasuk human immunodeficiency virus (HIV). Asunaprevir adalah penghambat kompleks protease serin protein HCV NS3 / 4A. Kompleks enzim protein NS3 / 4A bertanggung jawab untuk memproses poliprotein HCV untuk menghasilkan protein virus matang yang diperlukan untuk replikasi virus. Berdasarkan data in vitro, ditunjukkan bahwa asunaprevir paling aktif terhadap isoform NS3 / 4A dari genotipe HCV 1 (I1C50 [konsentrasi di mana 50% inhibisi tercapai] untuk 1a adalah 0,7-1,8 nM; untuk lb: IC50 = 0,3 nM) dan menunjukkan aktivitas yang berkurang terhadap karakteristik isoform dari genotipe 2 (2a: IC50 = 15 nM; 2b: IC50 = 78 nM) dan 3 (Pro: IC50 = 320 nM). Aktivitas terhadap isoform genotipe 4a, 5a dan 6a adalah 1,6, 1,7 n 0,9 nM. masing-masing. Dalam percobaan dengan replikasi HCV dalam sel, asunaprevir menekan replikasi genotipe HCV. lb dan 2a pada konsentrasi efektif (reduksi 50%, EC50) 4, 1.2 dan 230 nM. masing-masing. Terhadap replikasi hibrida yang mengkodekan domain protease NS3, yang sesuai dengan HCV genotipe 4a, EC50 berkisar antara 1,8 hingga 7,6 mM.
Asunaprevir menunjukkan interaksi aditif dan / atau sinergis dengan interferon alfa, daclatasvir, inhibitor yang berinteraksi dengan pusat aktif HCV NS5B, atau inhibitor alosterik yang berinteraksi dengan HCV dan NS5B dan ribavirin dalam penelitian menggunakan dua atau tiga kombinasi komponen Model sel PA dari replikasi HCV. Antagonisme dalam manifestasi aktivitas antivirus tidak diamati.
Perlawanan
Resistensi asunaprevir dalam kultur sel dinilai dengan memasukkan substitusi yang dihasilkan di NS3 prostase ke dasar replikon yang sesuai. Dalam replikasi genotipe HCV yang tahan terhadap asunaprevir 1a, substitusi utama diidentifikasi dalam asam amino RI55K, DI68G dan II70T. Replika rekombinan yang mengandung data pengganti menegaskan peran mereka dalam resistansi asunaprevir (mengurangi kepekaan terhadap asunaprevir sebanyak 5-21 kali). Dalam replikasi HCV yang tahan asunaprevir dari genotipe lb, substitusi besar diidentifikasi dalam asam amino D168A / G / II / V / Y. Replika rekombinan yang mengandung data pengganti menegaskan peran mereka dalam resistansi terhadap asunaprevir (penurunan sensitivitas terhadap asunaprevir sebanyak 16-280 kali). Penularan HCV dengan substitusi yang menyebabkan resistensi asunaprevir, sensitif terhadap interferon alfa dan ribavirin, serta antivirus yang bertindak langsung lainnya dengan berbagai mekanisme aksi, seperti inhibitor NS5A replikasi kompleks dan polimerase HCV NS5B. Substitusi asam amino di NS3 pada posisi V36 dan T54 ditemukan pada pasien yang diobati dengan telaprevir dan boceprevir dan tidak mencapai tanggapan virologi bertahan (sustained virological response / SVR) telah terbukti tidak berpengaruh pada aktivitas antivirus asunaprevir dan tidak mempengaruhi keberhasilan terapi. Sebaliknya, substitusi asam amino R155K, V36M + R155K dan AI56T / V, yang juga ditemukan pada pasien yang diobati dengan telaprevir dan boceprevir dan yang tidak mencapai SVR, menunjukkan penurunan sensitivitas terhadap asunaprevir (penurunan sensitivitas sebanyak 6-55 kali) dan protease inhibitor NS3 lainnya..
Studi telah dilakukan mengenai hubungan antara substitusi asam amino NS3 yang terjadi secara alamiah pada awal (polimorfisme) dan hasil pengobatan.
Efektivitas terapi dengan kombinasi daclatasvir + asunaprevir berkurang pada pasien dengan genotipe hepatitis C kronis dengan penggantian NS3-DI68K pada awal. Frekuensi substitusi ini adalah 0,7% (6 dari 905 pasien) dan awalnya hadir pada 2% (3 dari 138) pasien yang memiliki terapi yang tidak efektif.
Terapi kombinasi Daclatasvir, negypterferon alpha dan ribavirin: Dari 379 pasien dengan genotipe NS3 yang tersedia, 4 memiliki pengganti dalam posisi R155 (R155K / T) dan / atau DI68 (DI68E / N), terkait dengan resistansi terhadap asunaprevir. Dari 4 pasien, tiga memiliki terapi yang tidak efektif (semua 3 terinfeksi HCV genotipe 1a).
Sehingga dalam perjalanan pengobatan "resistensi pada pasien yang belum mencapai SVR
Sebagian besar pasien dengan genotipe hepatitis C kronis diobati dengan kombinasi daclatasvir dan asunaprevir. ketika pengobatan gagal, memiliki substitusi terkait dengan resistansi terhadap asunaprevir dan daclatasvir; NS5A-L31, NS5A-Y93H dan NS3-DI68 pengganti sering (79%) diamati bersama.
Penggantian NS5A-Q30 dan NS3-R155 diamati paling sering bersamaan dengan terapi yang tidak efektif dengan kombinasi obat daclatasvir, peginterferon alfa dan ribavirin (61%) pada pasien dengan hepatitis C kronis dengan genotipe 1a, sedangkan NS5A-L311 / M-Y9311 dan NS3-D168V diamati pada satu pasien HCV dengan genotipe 1b dengan terapi yang tidak efektif.

Farmakokinetik
Sifat farmakokinetik asunaprevir dievaluasi pada sukarelawan sehat dewasa dan pasien dengan hepatitis C kronis. Setelah pemberian asunaprevir oral berulang dengan dosis 100 mg dua kali sehari dalam kombinasi dengan daclatasvir, nilai rata-rata (koefisien variabilitas,%) dari konsentrasi maksimum (Cmax) dari asunaprevir adalah 572 (75%). ) ng / ml, area di bawah kurva waktu konsentrasi dari 0 hingga 12 jam (AUC0-12 jam) adalah 1887 (77) ng * h / ml dan konsentrasi minimum (Cmin) adalah 47,6 (105) ig / ml.
Suction dan diodetechnost
Penyerapannya cepat. Cmax asunaprevir diamati setelah 1-4 jam setelah konsumsi. AUC, Сmax, Сmin adalah tergantung dosis, konsentrasi stabil asunaprevir dalam plasma darah diamati setelah 7 hari penggunaan obat ketika diminum, 2 kali sehari. Studi in vitro yang dilakukan dengan sel Caco-2 manusia telah menunjukkan bahwa asunaprevir adalah substrat untuk P-glycoyrrhein (P-gp). Bioavailabilitas absolut dari obat ini adalah 9,3%.
Dalam penelitian pada sukarelawan yang sehat, ditemukan bahwa dosis tunggal asunaprevir dalam dosis 100 mg, bersama dengan diet tinggi lemak (sekitar 1000 Kcal dengan kandungan lemak sekitar 50%), meningkatkan tingkat penyerapan dalam kaitannya dengan keadaan puasa, tetapi tidak memiliki signifikansi klinis. efek pada bioavailabilitas keseluruhan asunaprevir, meningkatkan Cmax dan AUC masing-masing sebesar 34% dan 20%. Waktu untuk mencapai konsentrasi maksimum (Tmax) dari asunaprevir ketika diambil dengan makanan diamati setelah 1,5 jam, sedangkan ketika diambil dengan perut kosong, itu sekitar 2,5 jam.
Distribusi
Studi in vitro yang dilakukan pada sel PA HEK-293 telah menunjukkan bahwa asunaprevir adalah substrat pembawa sistem penangkapan hepatik OATP 1B1 dan 2B1. Pada individu yang menerima dalam 100 mg asunaprevir dalam kapsul gelatin lunak, diikuti dengan pemberian intravena dari 100 µg asunaprevir. diberi label dengan karbon radioaktif C14 [14 C] -asunaprevir), volume distribusi (Vss) adalah 194 liter. Komunikasi dengan protein plasma tidak tergantung pada dosis (kisaran yang diteliti dari 200 mg hingga 600 mg bila diminum 2 kali sehari) dan lebih dari 99%.
Metabolisme
Penelitian in vitro menunjukkan bahwa asunaprevir mengalami metabolisme oksidatif terutama melalui CYP3A iso-enzim.
Penghapusan
Dengan itu Asunaprevir yang tidak berubah adalah substansi utama dalam plasma darah setelah pemberian berulang obat, metabolisme adalah rute utama eliminasi asunaprevir. Setelah pemberian oral dosis tunggal oleh sukarelawan sehat [14 C] - asunaprevir, 84% dari semua radioaktivitas diekskresikan melalui usus (terutama sebagai metabolit, tidak berubah asunaprevir 7,5% dari dosis), dan kurang dari 1% diekskresikan oleh ginjal (kebanyakan sebagai metabolit). Asunaprevir dan metabolitnya ditentukan dalam empedu manusia.
Setelah pemberian asunaprevir berulang oleh sukarelawan sehat, waktu paruh asunaprevir berkisar antara 17 hingga 23 jam. Pada pasien yang memakai asunaprevir dalam kapsul lunak 100 mg diikuti dengan pemberian intravena 100 μg [14 C] - asunaprevir. total izin adalah 49,5 l / jam.
Pasien dengan malam disfungsional
Sifat farmakokinetik asunaprevir dipelajari pada pasien tanpa infeksi HCV, menderita malam tahap akhir (TFTS) dan dialisis, setelah menggunakan asunaprevir dengan dosis 100 mg dua kali sehari selama 7 hari. Nilai rata-rata AUC asunaprevir adalah 10% lebih rendah dan Cmax 29% lebih tinggi pada pasien dengan 3PTS dibandingkan dengan mereka dengan fungsi ginjal normal.
Analisis farmakokinetik populasi pasien dengan hepatitis C kronis dengan gagal ginjal ringan atau sedang menunjukkan bahwa pengeluaran kreatinin tidak mempengaruhi parameter farmakokinetik asunaprevir dengan cara yang signifikan secara klinis.
Pasien dengan gangguan fungsi hati
Sifat farmakokinetik asunaprevir dipelajari pada pasien tanpa infeksi HCV dengan derajat ringan (derajat A), derajat sedang (derajat 13) dan derajat berat gangguan fungsi hati (skala Child-Pugh) dibandingkan dengan pasien tanpa gangguan fungsi hati. Nilai adalah Cmax. AUC dan Cmin dari asunaprevir secara signifikan meningkat (5,0, 9,8, dan 32,9 kali, masing-masing) pada pasien dengan tingkat gagal hati rata-rata dan 22,9. 32,1 dan 76,5 kali, masing-masing, pada pasien dengan gangguan fungsi hati berat tetapi dibandingkan dengan nilai-nilai parameter ini pada sukarelawan yang sehat.
Pasien lansia
Pada pasien usia lanjut, ada perubahan izin dengan pemberian asunaprevir secara oral, namun tidak ada efek klinis dari perubahan ini pada kemanjuran obat yang ditemukan.
Paul
Sebuah analisis farmakokinetik populasi dari hasil studi klinis menunjukkan efek dari iola pada volume distribusi asunaprevir yang nyata, namun, sejauh mana efek ini tidak signifikan secara klinis.

Indikasi untuk digunakan

Pengobatan hepatitis C kronis pada pasien dengan penyakit hati kompensasi (termasuk sirosis) dalam kombinasi asunaprevir berikut:

  • dengan daclatasvir untuk pasien dengan virus hepatitis C genotipe 1b;
  • dengan daclatasvir, peginterferon alfa dan ribavirin untuk pasien dengan genotipe virus hepatitis C I.

Kontraindikasi

  • Obat tidak boleh digunakan sebagai monoterapi;
  • Hipersensitif terhadap asunaprevir dan / atau salah satu komponen tambahan obat;
  • Pada pasien dengan gangguan hati sedang dan berat (Child-Pugh kelas B dan C, 7 atau lebih poin) dan penyakit hati dekompas;
  • Penggunaan simultan dengan obat-obatan:
    • pembersihan yang sangat tergantung pada isoenzim 2D6 (CYP2D6) dari sitokrom P450 dan di mana konsentrasi plasma yang meningkat berhubungan dengan fenomena serius dan / atau mengancam jiwa (indeks terapeutik yang sempit): flekin. propafenone, tioridazine;
    • yang secara substansial atau sedang diinduksi isozim UNTUK (CYP3A) n sitokrom P450 sehingga dapat menyebabkan kepadatan yang lebih rendah dan kehilangan efisiensi asunaprevira :. phenytoin, carbamazepine, fenobarbital, rifampitsip, rifabutii, rifapentin, nafcillin, bosentan, persiapan deksametason Hypericum perforatum (Hypericum perforatum), efavirenz, etravirine, modafinil, nevirapine;
    • yang secara substansial atau cukup menghambat isoenzim CYP3A dan dengan demikian dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi dan meningkatkan asunaprevira toksisitas: ketoconazole, itraconazole, vorikonazol, flukonazol, fosfluconazole, miconazole, klaritromisin, eritromisin, diltiazem, verapamil, atazapavir, indiiavir, loiinavir, Nelfnpavir, ritonavir, saquinavir, darunavir, fosamirenavir;
    • yang secara signifikan menghambat transport polipeptida (OATR) dari IB1 atau 2BI anion organik dan, dengan demikian, dapat menyebabkan penurunan konsentrasi di hati dan hilangnya efektivitas asunaprevir seperti rifampisin, siklosporin, sirolimus, gemfibrozil.
  • Jika ada kontraindikasi penggunaan obat dari rejimen kombinasi (daclatasvir dan / atau peginterferon alfa + ribavirin) - lihat petunjuk penggunaan obat yang bersangkutan;
  • Kehamilan dan menyusui;
  • Usia hingga 18 tahun (kemanjuran dan keamanan belum diteliti).


Dengan hati-hati
Karena obat ini digunakan dalam bentuk kombinasi rejimen, terapi kombinasi harus digunakan dengan hati-hati dalam kondisi yang dijelaskan dalam instruksi untuk penggunaan setiap obat yang merupakan bagian dari rejimen (daclatasvir dan / atau peginterferon alfa dan ribavirin).
Penggunaan kombinasi obat Sunvepra dengan obat lain dapat menyebabkan perubahan konsentrasi asunaprevir dan bahan aktif obat lain (lihat bagian "Interaksi dengan obat lain").

Gunakan selama kehamilan dan selama menyusui

Daclatasvir + Asunaprevir
Tidak ada studi yang cukup dan terkontrol dengan baik yang melibatkan wanita hamil. Dalam penelitian hewan menggunakan dosis lebih tinggi daripada terapi (472 kali pada tikus, 1,2 kali pada kelinci), tidak ada toksisitas reproduksi obat yang terdeteksi. Penggunaan kombinasi Daclatasvir (asunaprevir selama kehamilan merupakan kontraindikasi. Selama periode pengobatan dengan kombinasi ini, dianjurkan untuk menggunakan metode kontrasepsi yang adekuat.
Tidak diketahui apakah asunaprevir masuk ke ASI. Asunaprevir ditembus ke dalam ASI dalam penelitian pada hewan, oleh karena itu, jika perlu, penggunaan obat Sunvepra selama menyusui harus berhenti menyusui.
Daclatasvir + Asunaprevir + Peginterferon alfa + Ribavirin
Penggunaan ribavirin dapat menyebabkan malformasi janin, kematian janin dan aborsi, jadi hati-hati harus dilakukan ketika menerapkan rejimen terapi yang mencakup ribavirin. Hal ini diperlukan untuk mencegah terjadinya kehamilan baik pada pasien itu sendiri maupun pada wanita yang pasangan seksualnya menerima terapi yang diindikasikan. Terapi ribavirin tidak boleh dimulai sampai anak yang mengandung anak dan pasangan pria mereka menggunakan setidaknya 2 metode kontrasepsi efektif, yang diperlukan baik selama masa terapi dan setidaknya selama 6 bulan selesai. Selama periode ini, tes kehamilan standar harus dilakukan. Ketika menggunakan kontrasepsi oral sebagai cara untuk mencegah kehamilan, dianjurkan untuk menggunakan dosis tinggi kontrasepsi oral (mengandung setidaknya 30 ug etinil estradiol dalam kombinasi dengan norethindrone asetat / norethindrone).
Studi tentang interferon dalam percobaan pada hewan dikaitkan dengan efek abortif, kemungkinan yang pada manusia tidak dapat dikesampingkan. Oleh karena itu, ketika menerapkan terapi, baik pasien dan pasangannya harus menggunakan kontrasepsi yang memadai.

Dosis dan pemberian

Regimen Dosis yang Direkomendasikan
Dosis yang direkomendasikan Sunvepra adalah 100 mg dua kali sehari, terlepas dari makanannya. Obat harus digunakan dalam kombinasi dengan obat lain (lihat Tabel 1). Selain itu, pada awal terapi, obat-obatan Asunaprevir dan Daclatasvir selalu digunakan secara bersamaan. Rekomendasi tentang dosis obat lain diberikan dalam instruksi yang tepat untuk penggunaan medis. Terapi dianjurkan untuk pasien yang sebelumnya tidak menerima pengobatan untuk hepatitis C kronis, serta untuk pasien dengan terapi tidak efektif sebelumnya.

Tabel I. Rekomendasi perawatan rejimen obat Sunvepra bila digunakan dengan dosis 100 mg dua kali sehari sebagai bagian dari terapi kombinasi


Artikel Terkait Hepatitis